TGF-βシグナル抑制により、ガン細胞はTh2兵糧攻めされる

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TGF-βシグナル抑制により、ガン細胞はTh2兵糧攻めされる

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    • #268 返信
      @kensho_2021pham
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      タイトル

      TGF-β suppresses type 2 immunity to cancer

      『TGF-βシグナルはガンへのTh2免疫を抑制している』

      https://www.nature.com/articles/s41586-020-2850-3

      キーワード

      #Th2 #TGF-β #乳がん

      【感想】

      “Th2の兵糧攻め”、直接攻撃するのではなく酸素や栄養を運ぶ血管循環をシャットダウンするという素晴らしい活躍ぶりだなと感激した。

       

      通常、TGF-βシグナルはTh1やTh2免疫細胞への分化を抑制している(おそらく生理的にはTh1/2バランスを調節)。ところが、乳がんモデルマウスにおいてこれらTGF-βシグナルをCD4陽性T細胞で阻害してやると、Th2免疫に分化・ドライブし抗腫瘍効果を生み出すという結果だ。

      腫瘍組織内のガン細胞は低酸素状態(特に内側)に陥ってしまうため、何とか生き延びようとして微小血管を腫瘍組織内に引き込もうとする(環境適応)。ここでTGF-βシグナルを抑制してやった結果としてTh2-IL-4シグナルが活発化して何らかの形で、この血管変調を抑制して血管を整えてくれる。こうして腫瘍組織内に血管をひけなくしてくれる。まさに“Th2の兵糧攻め”だ。ガン細胞を直接攻撃するのではなく酸素や栄養を手に入れられないガン細胞が死に追い込まれるということだ。

       

      【概要】

      ・CD4陽性T細胞でのTGF-βシグナルはガン細胞の発達を促進する

      FVB/N-Tg(MMTV-PyVT)634Mul/J(乳がんモデルマウス)+ a floxed allele of the Tgfbr2 +Thpok-cre(成熟CD4+ T cellsでCreドライブ)=Thpok-cre;Tgfbr2fl/fl PyMT

      乳がんモデルマウスでCD4陽性T細胞特異的にTGF-β受容体を欠損したマウスを作製

      ⇒このマウスでは、Tumour burdenが減少することから、CD4陽性T細胞でのTGF-βシグナル抑制が抗腫瘍効果につながる。

       

      Thpok-creをFoxp3-cre(Treg)やCD8a-creに変えても抗腫瘍効果はみられない

      ⇒CD8陽性T細胞や制御性T細胞のTGF-βシグナル抑制は抗腫瘍効果につながらない。

       

      ・CD4陽性T細胞でのTGF-βシグナル抑制により腫瘍組織内の血管構造が整えられる

      Thpok-cre;Tgfbr2fl/fl PyMTでは腫瘍組織内の血管構造が異なる

      ①血管傷害や血中成分の漏出がみられない。

      ②イレギュラーな血管新生は起こっておらず秩序を保った血管構造をとる

      ③ガン細胞は低酸素状態になっている(細胞死も確認)

      ⇒以下詳細

      血管はCD31(血管内皮細胞マーカー)で評価されている。

      血管膜の構成成分であるコラーゲンやフィブロネクチンがCD31と綺麗に重なる。

      血中に投与したビオチンを腫瘍組織で染色するとビオチンが血管から漏れ出している。

      低酸素状態はHypoxia Probe(HPP)で評価

      細胞死はcaspase(CC3)で評価

       

      ・TGF-βシグナル抑制によって免除系で何が起こっているか

      Th1とTh2の分化が促進されていた(Flowcytometry)

      Th1はINFγ陽性分画が増加、Th1はIL-4陽性分画が増加で評価

      Thpok-cre;Tgfbr2fl/fl PyMTかつ、INFγ欠損させたマウス

      Thpok-cre;Tgfbr2fl/fl PyMTかつ、IL-4欠損させたマウス

      を用意(めちゃくちゃマウス掛けあわせていて驚く)

      INFγ欠損においては抗腫瘍効果が保たれる

      IL-4欠損においては抗腫瘍効果が消失する

      ⇒このことは、TGF-βシグナル抑制による抗腫瘍効果にはIL-4が必要であることを意味する。つまりTh2免疫が重要であるということ(論文タイトルにつながる)

       

      ・TGF-βシグナル抑制によるIL-4シグナルで何が起こっているか

      ①Thpok-cre;Tgfbr2fl/fl PyMTかつ、IL-4欠損させたマウス

      ②Thpok-cre;Tgfbr2fl/fl PyMT

      ③IL-4欠損マウス

      ④Tgfbr2fl/fl PyMT

       

      ①―④のマウスでRNA-seqを行い網羅解析した。

      中でもIL-4依存的かつTGF-βシグナルなしのT細胞で上昇している因子が、

      抗腫瘍効果に重要な未知の因子なのでは?と考えた。

      ⇒つまり②で発現上昇して、①では発現上昇していないもの。

      色んな因子が上がっている。

      IL-4やIL-5なども発現上昇しているので、TGF-βシグナル抑制によって、

      Th2免疫がポジティブフィードバックによりどんどん活性化している可能性が

      示唆された。

      co-stimulatory receptors and adhesion molecules such as Icam1, Il1r2, Il3ra, Tnfrsf18 and Tnfrsf4;

      signalling molecules such as Jak3, Map2k3, Map3k10, Map3k11, Mapkapk2, Pik3c2b, Sh3bp2 and Zap70;

      calcium, glucose and amino acid transporters including Orai1, Slc2a1, Slc2a8 and Slc7a5; and

      glycolytic enzymes including Hk2, Ldha, Pgk1 and Pkm

      secreted molecules

      comprising TH2 cytokines Il13, Il4 and Il5

      type 2 effector molecules

      including Areg, Metrnl, R3hdml and Retnlg

      transcripts encoding transcription factors

      that function in major regulatory nodes of T cell activation and TH2 cell differentiation

      Batf, Bhlhe40 and Pparg

      結果は以上です。

      TGF-βシグナルがTh2免疫を抑制している。IL-4以降のメカニズムは分からないが、TGF-βシグナルを阻害した結果、腫瘍組織内の血管構造が乱れ(血管傷害やイレギュラーな血管新生など)が改善されてガン細胞死が引き起こされ抗腫瘍効果につながる。

       

      Twitterでは毎日論文紹介をパワーポイントで紹介中

    • #269 返信
      @kensho_2021pham
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    • #300 返信
      okazaki yoshihisa
      ゲスト
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      このスライド表示、要点をコンパクトにまとめるのにgoodですね!

      TGFβも阻害する二重特異抗体(PD-1も阻害する)の臨床治験が走っていたと思います。

      (いずれ、このサイトに論文紹介upしたいと思ってます)

      CD4+T細胞に効くと抗癌作用がupですかね?

      TGFβって構造・効果発現過程・作用点など多様過ぎる分子との印象を持っています。

      腫瘍微小環境のCD4⁺細胞以外の細胞にはどうのような効果があるのか?

      (血管内皮、繊維芽細胞、、、、)

    • #305 返信
      okazaki yoshihisa
      ゲスト
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      本日の、西川伸一先生 aasjでも取り上げられておりました。

      kensho様のサイトも、かなりクオリティー高いですね。

      今後も楽しみにしております。

      10月26日 抗ガンT細胞免疫は必ずしもキラー細胞だけに頼らない(10月21日号Nature掲載論文)

    • #312 返信
      @kensho_2021pham
      ゲスト
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      okazaki yoshihisa先生

      コメント有難うございます。

      自分の論文紹介がどれほど正確に情報発信できているかを知る術はありません。

      西川先生は分かりやすく背景も交えながら紹介してくださいます。

      密かに、西川先生の論文紹介と自分のものを比べて、もっと分かりやすく紹介するメソッドやコツを

      盗もうとしています(笑)

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