Gillmore JD, Gane E, Taubel J, Kao J, Fontana M, Maitland ML, Seitzer J, O’Connell D, Walsh KR, Wood K, Phillips J, Xu Y, Amaral A, Boyd AP, Cehelsky JE, McKee MD, Schiermeier A, Harari O, Murphy A, Kyratsous CA, Zambrowicz B, Soltys R, Gutstein DE, Leonard J, Sepp-Lorenzino L, Lebwohl D. CRISPR-Cas9 In Vivo Gene Editing for Transthyretin Amyloidosis. N Engl J Med. 2021 Jun 26. doi: 10.1056/NEJMoa2107454. Epub ahead of print. PMID: 34215024.

直接にがんとは関係がないのですが、これは知っておかないといけない論文だと思ったのでご紹介します。

CRISPR/Cas9という遺伝子を書き換える新技術があります。この技術を使って、病気の異常遺伝子を直そうという試みがされてきました。ただ、今までは技術的な問題もあって、体外での使用に限定されていました。

NEMJに報告された本研究では、初の患者さんへの静脈内への直接投与が行われて、一回投与だけで、難病患者の異常遺伝子修復に成功しています。遺伝性ATTRアミロイドーシスという疾患の患者さんのTTRという異常タンパク質を発現させる遺伝子を標的にしていて、TTRを減少させることができることが示されています。また、目立った副作用も認められていません。

今回のCRISPR技術では、正常細胞が持たない変異遺伝子を標的にしているため、正常細胞への影響は少ないようにデザインされています。また、標的外の遺伝子が攻撃されないように、きめ細かなデザインをされています。このようなアプローチで安全性が確認されていくと、単一遺伝子の異常で起こる遺伝子疾患の治療に広く使える可能性があります。また、がんの変異遺伝子などにも応用できる可能性があるかと思います。

異常遺伝子を標的とした遺伝子治療では、今まではmRNAを標的としたものが多かったのですが、この場合には継続的な投与が必要で、治療がとても高額になるという問題がありました。それに対して遺伝子そのものを書き換えてしまうCRISPR技術を利用した本手法では、単回投与で長期的な効果が期待できるのではと思われます。

CRISPR技術が直接的に人に投与されるのにはまだまだ時間がかかると思っていたのですが、驚くほど早かったという印象です。造血系疾患に対して、体外での編集と、その後に体内に戻すという手法が最初かと思っていましたが、それおも飛ばして一気に使われることになりそうだなと感じます。

CRISPRは遺伝子にフレームシフトなどを起こして破壊するだけだと難しくはなく、正常化させるまで行くと煩雑すぎて難しいと考えますので、ただ壊すというのを狙うことになるかと思います。そのため、がん抑制遺伝子よりはがん遺伝子の方が良いターゲットなのかもしれません。

ますます、このフィールドは面白くなってきているなと感じます。医療の新たな扉が開いたと感じる研究結果でした。