まず初めに、このような場を設定していただいた大須賀先生に御礼申し上げます。

私は、博士課程3年の学生で、興味半分、趣味半分という気持ちでガン研究の勉強を始めたばかりであります。そのため、理解が及んでいない点が多々あるかと思いますが、何卒ご容赦ください。

現在Twitter上で、1日1報の論文紹介とブログにて実験の詳細を記載しておりますので、この場をお借りしてリンクを貼らせていただきたく思います。

Tweets by kensho_2021pham

https://note.com/kensho1007/n/n51846396ab5b

それでは前置きが長くなりましたが、紹介させていただきます。

タイトルは、
内因性グルココルチコイドシグナルはガン組織微小環境におけるCD8＋T細胞の分化・発達を抑制している
『Endogenous Glucocorticoid Signaling Regulates CD8+ T Cell Differentiation and Development of Dysfunction in the Tumor Microenvironment』
https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(20)30358-7

ガン組織微小環境(Tumor microenvironment:TME)におけるCD8陽性T細胞フェノタイプ変化を知ることはガン細胞を治療する上で重要な知見をもたらす。本研究では、ガン組織内に浸潤してきたCD8陽性T細胞はガン細胞傷害性のエフェクターT細胞へと分化していくはずだが、TMEにおいてはガン細胞への傷害性が低いCD8陽性T細胞(il-2やINFgの発現が低く、PD-1やTim3の発現が高い)になっている。そのメカニズムとしてTME内でのグルココルチコイドシグナルを同定した。ここでグルココルチコイド受容体(GR)をCD8陽性T細胞でノックアウトすることで、攻撃性を有した機能的なCD8T細胞への分化が誘導された。またエフェクターT細胞への分化を抑制することで知られているTCF-1という分子はGR-cKOにより発現が抑制されておりエフェクター分化能の改善が示された。GRシグナルが引き起こす転写活性制御とCD8陽性T細胞での遺伝子プロファイル変化が一致していた。
グルココルチコイドシグナルのソースとなるグルココルチコイドは単球マクロファージの可能性が遺伝子欠損マウスおよび薬理学的な手法により示された。免疫チェックポイント阻害薬とグルココルチコイドシグナル抑制の併用が免疫チェックポイント阻害薬単独に比べて強い抗腫瘍効果を示した。
以上より、内因的な（単球マクロファージ由来）グルココルチコイドがガン組織浸潤CD8陽性T細胞の分化を抑制し、傷害性の低いT細胞へと変化させていることが示唆された。

【感想】

がん組織の微小環境の研究はとても面白いと思う。以前 “ガン細胞オートファジー機構によるMHC-1分解が免疫逃避に関わる“という論文紹介をしたが、
その際に、Twitterのコメントで膵臓ガン組織微小環境における線維芽細胞(Cancer associated fibroblasts; CAFs)は、ガン細胞によってオートファジーが促進され、分解によって生じたアラニンをエネルギーとしてガン細胞に与えているという論文を紹介していただいた。このようなことを考えていると、ガン細胞は周囲微小環境を変化させることで、自身が生存していきやすい環境を作り上げている（あるいはそのように変異したガン細胞が生き残って増殖していく）のかなと考えさせられる。

今回はそんなガン組織微小環境内でのグルココルチコイドシグナル（GS）に関する発見で、ガン組織内に浸潤してくる CD8陽性T細胞へのGS反対が遺伝子発現を変化させ、ガン細胞が攻撃されにくいようなT細胞時変調させていることを報告した論文だ。このようなガン細胞がエフェクターT細胞に攻撃されるのを防ぐシステムが存在すること治療を考える上では重要だ。

実験の中で免疫チェックポイント阻害薬とグルココルチコイドシグナル抑制の実験がされており、免疫チェックポイント阻害薬との併用により強い抗腫瘍効果を達成している。ガン細胞の論文紹介していく中で思ったのだが、免疫チェックポイント阻害薬との併用でどのように変化するのか、免疫チェックポイント阻害薬とメカニズム的な関わりはどうなのかというのが今の研究トレンドの一つなのだろうか。

ガン細胞は自身の生存のために、マクロファージに何かしらのシグナルを送ることでグルココルチコイドシグナルを亢進させているのだろうか。今後マクロファージのグルココルチコイドシグナルが本来もつ意義やその駆動メカニズムが明らかになることで、がん組織微小環境におけるグルココルチコイドシグナルを標的とした治療薬が期待できるかもしれない。